برای دریافت درجه کارشناسی ارشد
مهندسی پلیمر- صنایع پلیمر
اردیبهشت 1393
چکیده
با پیشرفت دانشها و علوم مختلف، مرزهای دانش بههم رسیده و در برخی از زمینهها ما شاهد آمیختگی علوم مختلف هستیم. یکی از زمینههای مهم و بسیار کاربردی و گسترده " مهندسی سیستمهای رهایش دارو" است که مرز مشترکی با بسیاری از علوم ازجمله: داروسازی، بیولوژی، بافت شناسی، آنالیز ریاضی، مهندسی پلیمر، مهندسی بیومتریال و ... دارد. این زمینه یکی از جوانترین موضوعات مطرح در علوم روز دنیا است و امروز سهم عمده از تحقیقات مهندسان را به خود اختصاص داده است. هدف از طراحی این سامانهها کاهش تکرار مصرف، افزایش اثر دارو و کاهش عوارض ناشی از آن است.
در این پایاننامه به بررسی و مدلسازی فرآیند حاصل از رهایش دارو از هموپلیمر(پلی ɛ- کاپرولاکتون)، کوپلیمر( پلیDL لاکتید –کو- گلایکولیداسید) و مخلوطی از این دو پلیمر زیستتخریبپذیر پرداخته شدهاست. فرایند درنظر گرفته شده برای این سامانه نفوذ همراه با واکنش شیمیایی است، به این معنی که دارو از راه واکنش شیمیایی اتفاق افتاده درون پلیمر(شامل تخریب پلیمر که اساساً براساس هیدرولیز) آزاد میشود و از طریق نفوذ به محیط بیرون رهایش مییابد. بنابراین مدل براساس تخریب پلیمر پایهگذاری گردیده، معادلات تخریب پلیمر توسط معادلات ممان ساده سازی گردیده و در نهایت معادلات حاکم همراه با شرایط مرزی و اولیه به روش تفاضل محدود- ضمنی حل عددی گردیده است. این مدل قادر است میزان رهایش دارو را در مکان و زمان مشخص پیشبینی نماید. جهت تعیین میزان دقت مدل پیشنهادی از نتایج تجربی موجود در مقالات برای داروی پاکلیتاکسل استفاده گردیده است. که باتوجه به نتایج حاصل از مدل و مقایسه با مقادیر تجربی، میزان دقت بالای مدل ارائه شده تأیید میگردد.
کلمات کلیدی: رهایش دارو، دوفازی، پلیمرهای زیستتخریبپذیر، مدلسازی، نفوذ، واکنش شیمیایی
فصل اول:
مقدمه و کلیات
مقدمه
آنچه از شنیدن نام دارو برای اولین بار به ذهن خطور میکند شاید چیزی فراتر از قرص، کپسول و یا آمپول نباشد! در حالیکه دنیای دارو و روشهای انتقال آن به بدن به همینها خلاصه نمیگردد. معمولاً داروها به دو طریق گوارشی(ورود از طریق دهان و جذب به سمت خون در طول لوله گوارشی) وغیر گوارشی( تزریق، قطرههای چشمی و ...) وارد بدن میشوند. ورود دارو از این روشها مشکلات و محدودیتهایی را به دنبال دارد و به همین دلیل محققان در پی راههایی بودند که بتواند مشکلات فوق را تا حد زیادی حل کند. به دنبال این تلاشها سیستمهای رهایش کنترل شده دارو مطرح شد که دارای مزایای زیادی است. مهمترین این مزایا شامل توانایی حفظ غلظت دارو در حدی نسبتاً ثابت برای مدتی مشخص، قابلیت تنظیم سرعت آزادشدن دارو وابسته به محل دارورسانی، امکان رساندن دارو به یک عضو یا بافت خاص، توانایی رساندن چندین مادۀ دارویی با یک فرمولاسیون، امکان دارورسانی در ابعاد نانومتری و... این سیستمها انقلابی را در زمینه درمان بسیاری از بیماریها ایجاد نموده و درحال پیشرفت روز افزون است ]1[.
1-1.سامانههای آزاد سازی کنترل شده دارو(CDDS[1])
سامانههای آزاد سازی کنترل شده دارو (CDDS)، ابزار نوین رهایش مواد دارویی در بدن انسان بهشمار میروند و کاربردهای فراوان و متعددی را در زمینه علوم و فناوری داروسازی یافتهاند. این سامانهها مزایای فراوانی را از جمله ایجاد آثار مثبت سینتیک دارو، کاهش دفعات مصرف دارو، تنظیم سطح نوسانات مقدار دارو در خون، کاهش آثار جانبی، کاهش مقدار تجمع و انباشت دارو در بدن، بهبود و اصلاح زیستدسترسپذیری برخی از داروها و در نهایت افزایش بازدهی درمان در مقایسه با سامانههای متداول دارورسانی موجب میشوند[2]. از معایب این سیستمها میتوان به کاهش امکان انعطاف و تصحیح دز، خطر آزادسازی سریع یا ناگهانی دارو، نقص در تکنولوژی ساخت اشاره نمود]3[.
سیستمهای نوین دارورسانی به دو گروه اصلی تقسیم میشوند که شامل:
1. سیستمهای با رهایش کنترل شده [2] : در این سیستمها سرعت آزادسازی دارو از شکل دارویی، به طرق مختلف تحت کنترل درآمده و بر اساس مکانیسمی از پیش تعیین شده در محدوده زمانی مشخص و با سرعت معین از شکل دارویی آزاد میگردد.
2. سیستمهای دارورسانی هدفمند[3] : در این سیستمها دارو به وسیله روشهای گوناگون به بافتهایی که از نظر فارماکودینامیکی مطلوب هستند منتقل شده و اثر خود را صرفاً و اختصاصاً در آن منطقه اعمال می نمایند]1[.
1-1-1. تفاوت بین سیستمهای نوین و سنتی
در سیستم دارورسانی و قرصهای سنتی میزان دارو در خون از پروفایلی همانند شکل 1-1 a) تبعیت میکند، به این ترتیب که میزان دارو پس از هربار استعمال بالا میرود و سپس تا استعمال بعدی دارو این میزان پایین میآید، نکته مهمی که در روشهای دارورسانی سنتی بدنبال آن بودند، نگه داشتن میزان دارو در خون بین حالت ماکزیمم (که نشاندهنده قسمت سمی) و حالت مینیمم (که پایینتر از آن دارو بدون تأثیر میباشد) بود.
هدف از طراحی سیستمهای دارورسانی کنترل شده استعمال دراز مدت دارو میباشد. همانطور که از شکل 1-1b) مشخص است در سیستمهای دارورسانی کنترل شده میزان دارو در خون برای یک دوره طولانی بین حالت مطلوب ماکزیمم و مینیمم بطور ثابت باقی میماند.
1-2. مکانیسم رهایی
توصیف روشی که مولکولهای دارو حمل شده یا رها شدهاند و به عنوان فرایند یا رویدادی است که نرخ رهایی را تعیین میکند. در جدول (1-1) لیست مکانیسمهای رهایی آورده شده است ]4[.
مثال: انتقال از طریق منافذ پرشده با آب مهمترین روش رهایی برای داروی بهصورت کپسول درآمده است. که معمولاً یک زیست دارو، مانند پروتئین یا پپتید که بسیار آبدوست برای انتقال از طریق فاز پلیمر عمل میکند، عمومیترین روش برای انتقال از طریق منافذ پرشده با آب، نفوذ است. یعنی حرکتهای تصادفی مولکولهای مشتق شده، توسط گرادیان پتانسیل شیمیایی که اغلب توسط گرادیان غلظت (تراکم) میتواند تقریب زده شود.
راه دیگر انتقال از طریق منافذ پر شده با آب، از طریق انتقال گرما است که توسط یک نیرو مانند فشار اسمزی مشتق شده است]5[. فشار اسمزی ممکن توسط نفوذ آب ایجاد شود درون یک سیستم متورم نشده، انتقال دارو مشتق شده توسط این نیرو تلمبه زنی اسمزی نامیده میشود. انتقال اسمزی تنها به طول بستگی دارد اما نفوذ انتقال یافته به هردو طول و مساحت وابسته است.
روشهای اصلی رهایش دارو شامل:
1. نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب 2. نفوذ از طریق پلیمر
3. فشار اسمزی 4. فرسایش
فرایندهایی که نرخ رهایی را کنترل میکنند مکانیسمهای رهایی نرخکنترلشده نامیده میشوند. مکانیسمهای واقعی رهایش در شکل (1-2) نشان دادهشدهاست. فشار اسمزی ناشی از نفوذ سیال محیط میباشد.
اسمزی و (D) فرسایش]4[.
1-3. فرایندهای ارتقاء دهنده یا مانع شونده از رهایش
انحلالپذیری دارو، واکنشهای دارو- دارو، واکنشهای دارو-پلیمر، هیدرولیز، ساختار منفذ و بسته شدن منفذ همگی وابسته به PH هستند که آن نیز وابسته به نرخ هیدرولیز است (جذب آب باعث هیدرولیز میشود).
فرسایش بعنوان یک مکانیسم رهایی نرخکنترلشده، منجر به شکلگیری منفذ میشود که نرخ نفوذ را افزایش میدهد. متلاشی شدن اغلب نتیجهای از تخریب و کاهش در Tg است.
هیدرولیز باعث فرسایش و شکلگیری منفذ میشود و در نتیجه افزایش در رهایی دارو داریم. بهرحال هیدرولیز همچنین باعث Tg پایینتر میشود و امکان ترتیب مجدد زنجیرههای پلیمر و بسته شدن منفذ و بنابراین احتمال یک کاهش در رهایی دارو را داریم.
در جدول 1-2 فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند آورده شده است.
جدول1-2 : فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند]4[.
1-4. پلیمر در داروسازی
بهطور عموم، از پلیمرهای طبیعی و مصنوعی به عنوان زیرساخت برای رهایش کنترل شده و سیستمهای رایج رهایش دارو استفاده میشود. این پلیمرها ممکن است متورم شونده، غیرمتورمی، منفذدار، بدون منفذ، نیمه تراوا، تخریبپذیر، فرسایشپذیر و زیست چسبنده باشند. پلیمرها در داروسازی استفاده وسیعی دارند:
بهعنوان روکش قرص
بهعنوان بایندر نظیر ژلاتین
بهعنوان پلاستی سایزر مانند پلی اتیلن گلیکول
بهعنوان ماده قوام دهنده در ساخت سوسپانسیون- مانند صمغ کتیرا
در ساخت محلولهای چشمی
بهصورت کلوئید برای پایدار کردن امولسیون
برای ساخت پایه پماد
در کنترل آزادسازی دارو
یکی از آسانترین راهها، دسته بندی آنها به دودسته طبیعی و مصنوعی است. از آنجا که زیستتخریبپذیر بودن پلیمرها، یکی از فاکتورهای اساسی بهکارگیری آنها در سیستمهای تحویل دارو است، در تقسیمبندی دیگر آنها را به دو دسته زیستتخریبپذیر [4] و غیرزیستتخریبپذیر[5] تقسیم میکنند. هیدروفیل بودن یا هیدروفوب بودن پلیمرها، مبنای دیگر تقسیمبندی آنهاست ]1[.
1-4-1. پلیمرهای زیستتخریبپذیر
در سیستمهای تحت کنترل نفوذ، پلیمر فقط نقش یک حامل را داشته و بعد از اتمام زمان عملکرد سیستم، بههمان صورت اولیه باقی میماند. گاهی اوقات لازم میشود تا با گذشت زمان، پلیمر نیز تخریب شود. عمده کاربرد این مسئله در سیستمهای کاشتنی است. در این سیستمها، دستگاه موردنظر با عمل جراحی توسط پزشک در محل مربوطه قرار دادهمیشود. با گذشت زمان، عامل فعال (دارو) در بدن شخص آزاد میگردد که این آزاد شدن در نتیجه تجزیه پلیمر بکاررفته در سیستم است. بعد از پایان دوره، دیگر نیازی به عمل جراحی مجدد برای برداشتن سیستم نخواهدبود، زیرا درمدت عملکرد سیستم مزبور، پلیمر بطور کامل تجزیه شدهاست. پلیمرهایی که در چنین سیستمهایی بکار میروند. تحت عنوان" پلیمرهای زیستتخریبپذیر" مطرح میشوند که شاخه وسیعی را در زمینه سیستمهای کنترلی انتقال دارو تشکیل میدهند. چرا که دیگر مشکل انباشته شدن ذرات و خارج سازی آن از بدن را نخواهیم داشت]1[. عامل فعال (دارو) در این نوع دستگاهها، بطور فیزیکی در پلیمر تثبیت میشود و فقط توسط تخریب پلیمر آزاد میگردد.
1-5.تخریب[6] پلیمر
تخریب پلیمر همان بریدگی زنجیرهای پلیمری و تبدیل به الیگومرها و مونومرها است. تخریب پلیمر معمولاً یک نقش بسیار مهم در رهایی دارو بازی میکند. پلی استرها تخریب میشوند توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر که فرایندی اسیدی و براساس اتوکاتالیزوری است، نظم فضایی نیز میتوانند تخریب پلیمر را تحت تأثیر قرار دهند.
خواص پلیمر مثل وزن مولکولی، کریستالینیتی و دمای انتقال شیشهای نرخ تخریب پلیمر را کنترل میکنند، همچنین مطالعات نشان میدهند که انتخاب شرایط انحلال، خواص فیزیکی - شیمیایی میتوانند فرایند تخریب را تحت تأثیر قرار دهند.
پلیاسترهای آلیفاتیک (چربیدار) مانند پلی (لاتیکاسید) و کوپلیمرهای آن با اسید گلایکولیک علاقه قابل توجهی برای فرمولبندیهای رهایی کنترلشده، به علت زیستتخریبپذیری و زیستسازگاری این پلیمرهای سنتزی که توسط هیدرولیز سادۀ پیوندهای استر به اسید لاکتیک و اسید گلایکولیک تخریب میشوند،کسب کردند ]6[.
سرعت تخریب پلیمر به شدت وابسته به نوع گروههای عاملی (اصلی) ترکیب آن است. بیشترین نوع پیوندهای واکنش پذیر اسیدکربوکسیلیک انیدریدها، گروههای استری کتال و ارتو هستند.
بهرحال تنها نوع پیوند تعیین کننده سرعت تجزیهپذیری پلیمر نیست. نوع مونومرها، کوپلیمریزاسیون، گروههای مجاور و PH میتواند حاکی از تغییر دادن نرخهای آبکافت (هیدرولیز) باشد.
1-6. فرسایش[7] پلیمر
پلیمرهای زیست فرسایشپذیر بهطور وسیعی استفاده میشوند بهعنوان حامل برای رهایش دارو و همچنین داربستهایی برای مهندسی بافت، توانایی مدل و پیش بینی رفتار فرسایش میتواند طراحی منطقی و بهینهسازی بیومتریالها برای کاربردهای متنوع زیست پزشکی در محیط زنده تهیه نماید. فرایند فرسایش پلیمر در (شکل1-3) آورده شده است.
تخریب منسوب میشود به واقعه بریدگی زنجیر که درمورد پلیمرهای زیستفرسایشپذیر تقریباً همیشه بعلت هیدرولیز (تجزیه بوسیلۀ آب) است. الیگومرها و مونومرهای ناشی از تخریب اغلب در آب نسبت به زنجیرهای اصلی پلیمر بیشتر انحلالناپذیرند.
در پلیمرهای نیمه کریستالی، پیوندها در نواحی آمورف نسبت به ناحیه کریستالی براحتی شکسته میشوند و باعث جنبش زنجیرهای کوتاهتر در نواحی آمورف میشود که ممکن باعث توسعه کریستالهشدن در طول مسیر تخریب شود. در بعضی موارد محصولات هیدرولیزی پلیمر، شامل مونومرهای اسیدی است و واکنش هیدرولیز را تسریع میکنند و معادلات سرعت را پیچیده میکند.
طول زنجیر در مراحل نفوذ و انحلال مهم، همچنین انحلال پذیری و ضریب پخش در پلیمرها میتواند وابسته به وزن مولکولی باشد. انحلالپذیری، ضریب پخش و نرخ های واکنش وابسته به دما و PH نیز میتوانند باشند. علاوه براین فرسایش پلیمر میتواند روی تورم پلیمر، آرایش منفذ و بسیاری از فاکتورهای دیگر تأثیر بگذارد.
درنهایت فرسایش، فرآیند اتلاف مواد از حجم و یا سطح پلیمر و چنین موادی شاید مونومرها، الیگومرها، بخشهایی از ساختمان پلیمر یا حتی بخشهایی از توده پلیمر باشد.
1-6-1.فرسایش سطحی و حجمی
برای پلیمرهای تخریب پذیر 2 مکانیسم متفاوت فرسایش پیشنهاد شدهاست :
1- فرسایش ناهمگن یا سطحی، 2- فرسایش حجمی یا همگن، قاعدههای این دو مکانیسم در شکل (1-4) توضیح دادهشدهاست .
Abstract